道恩·麦克拉伦（利亚姆·海姆斯沃斯 饰演）一心想与女友（泰莉莎·帕尔墨）逃离这个名为陡案的家乡小镇。当他无意中用摄像机拍下一起谋杀事件后，他决心利用这件事获得高额赏金，然而事情却走向了相反的方向，他也被卷入到当地警长（约翰·马尔科维奇 饰演）的调查之中。

斯特兰奇博士（本尼迪克特·康伯巴奇 Benedict Cumberbatch 饰）是一名外科手术医生，他拥有着高超的智商和精湛的技艺，是医院乃至整个医学界的传奇人物。某一日，斯特兰奇博士遭遇了一场可怕的车祸，尽管保住了双手，但这双手伤痕累累不住颤抖，这也就意味着，他再也不能拿起手术刀，站在无影灯下了。　　斯特兰奇博士的生活就此失去了意义陷入了绝望之中，他决定远赴尼泊尔，寻找传说中能够治愈他双手的神秘力量。在尼泊尔，风尘仆仆的斯特兰奇博士拜入了神秘的古一法师（蒂尔达·斯文顿 Tilda Swinton 饰）门下，成为了其弟子，与此同时，古一法师曾经的弟子卡西利亚斯（麦斯·米科尔森 饰）亦在虎视眈眈，企图完成他获得永生的大业。

月球最高监狱，穷凶极恶的伯格罗多星人鲍里斯（杰梅奈·克莱门特 Jemaine Clement 饰）越狱逃亡。他在1969年犯下邪恶罪行，最终被年轻的K（乔什·布洛林 Josh Brolin 饰） 砍掉一只手臂，送入监狱。此次他逃脱的目的，就是穿越时空杀死K。与此同时，J （威尔·史密斯 Will Smith 饰）和K（汤米·李·琼斯 Tommy Lee Jones 饰）一如既往处理各种外星人引起的混乱，因对鲍里斯的案件三缄其口，两个好搭档心生隔阂。　　崭新的一天，J发现K消失不见，周围更几乎没人知道K这个人。此时的K已在40年前被鲍里斯杀死，他所建立的A网也不复存在。在这危急时刻，伯格罗多星人大举入侵地球。为了保护家园，J必须穿越时空再次改变历史……